基于肠促胰素的浓度控制：未来 50 年的发展

肠胆大肠素（Incretin）是一类在食物营养物质液体诱发下，由肠道内腺体细胞核还原腺体的甲状腺素，可通过胆进β细胞核的大肠岛素腺体、可抑制α细胞核不适当的大肠升蔗糖素腺体、减缓十二指肠排空及可抑制新陈激素等多个捷径参与机体血压周期性恒定。

在过往的十年中的，基于肠胆大肠素的病患解毒物，包含大肠高血压素样小分子 1（GLP-1）酶可抑制和二小分子基小分子酶（DPP-4）抗病毒，增加了对 2 DF癌症的整体管理。在此之当年的病患可选择包含长效 GLP-1 酶可抑制、GLP-1 衍生物和基础性大肠岛素以单独分之一组合的混搭剂型以及静脉遗传物质的可经常性输注 GLP-1 酶可抑制的微DF箝制泵。

将会，施打或有毒 GLP-1 衍生物意味著视为现实。此外，施打胆 GLP-1 腺体剂如通过 G 细胞内催化酶、核法尼醇 X 酶（FXR）以及 G 细胞内催化胆汁酸可抑制酶（TGR5）在此之当年仍在科学研究收尾。

GLP-1 与其它十二指肠肠甲状腺素如 YY 小分子、大肠高血压素、十二指肠泌素、发挥主导作用胆大肠岛素（GIP）、肠胆大肠酶小分子、大肠泌素，血管活性肠小分子（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶可抑制小分子（PACAP）的结合显然增加 GLP-1 减缓血压和运动量的effect。基于肠胆大肠素病患在其它应用领域的应该主要用途也受到越来越多的关注，如 1 DF癌症、蔗糖激素异常、肥胖症、多囊卵巢性疾病、非酒精性脂肪性呼吸系统病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、甚至骨骼肌ACS病变等上都。

因此，在将会几年基于肠胆大肠素的病患显然相当限于 2 DF癌症。这书评是 Diabetologia 杂志「将会 50 年」活动评论新作中都的一篇，以欢庆 Diabetologia 杂志合办五十周年（1965–2015）。

基于肠胆大肠素病患的「生死和结缘」

基于肠胆大肠素病患的工业发展是降蔗糖新解毒物基础性科学研究非常成功且不具备别具特色的例子。在生物体科学研究中都断定，施打和静脉施打后大肠岛素腺体的增加量多种不同，随后断定这一现象的原因是肠胆大肠素 GIP 和 GLP-1 的主导作用。科学学术界还原和化学合成了这些小分子甲状腺素并通过静脉施打至 2 DF癌症病症，由此断定了 GLP-1 的降蔗糖活性。此后，DPP-4 抗病毒被推定为大大提高小分子 GLP-1 的直接捷径。

今天，有多种不同类DF的 DPP-4 抗病毒可以使用，尽管其结构和解毒代力学有所区别，但这些氧铋的解毒效学物理性质和临床研究总括相似。各种 GLP-1 衍生物已运主要用途多种不同的延至种系统（如交换、羧酸侧链、共价催化大分子以及化学合成基于微球的缓效剂型）。

一般而言，GLP-1 衍生物可以包含短效（主要高度集中都餐后血压）和长效（24 小时具备活性、主要高度集中都短时间血压及减缓餐后血压振荡）两种剂型。多种不同 GLP-1 衍生物和 DPP-4 抗病毒的物理性质使得基于肠胆大肠岛素的病患非常为个性化。

基于肠胆大肠素病患的当年景：在此之当年很难看见的

GLP-1 酶可抑制应用领域除此以外的工业发展主要集中都在长效剂型（即每周或非常长久施打一次）和非常加快速的给解毒系统及施打笔设备。在此之当年，各种一周一次 GLP-1 酶可抑制仍不曾被带入或属于临床研究试验中都收尾。鉴于其病患窗狭窄，下定义为降蔗糖功效和呼吸道病症彼此间的平衡，相比基本的氧铋，将会的长效 GLP-1 酶可抑制大幅大大提高治果而病症减缓似乎不太显然。

其它包含静脉遗传物质的微DF箝制泵，很难连续 6 个年末或非常长久释放艾塞那小分子。另外，有些国家有 GLP-1 衍生物和基础性大肠岛素以单独分之一混搭的组合剂。这种混搭剂型与个别氧铋相比占优在于整体上能非常好地高度集中都蔗糖化血红细胞内（HbA1c）且较 GLP-1 酶可抑制单解毒病患眩晕病症出新现率非常较低。

与合作开发长效氧铋/剂型的工业发展趋势相对于应该，有利于反思其病患商业价值甚至短效 GLP-1 衍生物对于高度集中都餐后血压也将视为热点。将会氧铋的半衰期较短效剂型非常短仅 1 ~2 h，这些氧铋显然作为长效 GLP-1 酶可抑制或衍生物对基础性大肠岛素病患的补充。短效 GLP-1 衍生物的一个缺点是眩晕和呕吐的出新现率非常高。在此之当年，一周一次的施打 DPP-4 抗病毒也正在科学研究中都。

基于肠胆大肠素病患的当年景：在此之当年还不曾看见的

给解毒的新捷径

静脉施打 GLP-1 很难完全使血压恢复正常，且 GLP-1 衍生物不具备较强的降血压effect，但皮射仍不可使许多病症血压恢复正常。经过DPP-4 抗病毒病患，HbA1c

其它给解毒新方法包含：有毒剂型，但呼吸系统中都 GLP-1 的局部增殖effect显然共约束这种新方法；口腔或鼻腔给解毒，过往仍不曾有所反思，但不太显然在临床研究实践中都应该主要用途；GLP-1 直接进入生物体消化系统（如腹腔或静脉施打）的给解毒捷径在将会显然无需有利于反思。

弱化小分子 GLP-1 腺体是将会值得反思的策略性。在此之当年针对肠道 L 细胞核 G 细胞内催化酶（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的策略性仅仅很难高度集中都血压，但高度集中都血压直接的氧铋实用性差。其它可选择包含营养物质预负重，主要是核酸成分。事实上，减重做外科手术小分子 GLP-1 含量增加了共约 5 – 10 倍，这强烈支持诱发小分子 GLP-1 腺体的基本概念，但是在此之当年还不曾断定令人满意的诱发 L 细胞核腺体 GLP-1 的新方法。

可以想象，在将会 50 年，基因病患显然降到一个广为的临床研究应该主要用途水平。通过基因病患电子技术，大肠高血压素原通过基因病患电子技术（如利用腺病毒）转移到其它类DF的细胞核显然会避免小分子 GLP-1 腺体增多。

GIP 酶可抑制和可抑制剂

由于其很难弱化餐后诱发大肠岛素腺体的生理主导作用，GIP 已被相信作为一个潜在的降蔗糖解毒物。然而，多种不同于 GLP-1，GIP 在 2 DF癌症病症中都胆大肠岛素腺体主导作用相当轻微，甚至有报导 GIP 很难增加大肠高血压素水平。在高血压动物模DF中都，化学修饰的 GIP 衍生物不具备一定的降血压effect，但并从不曾在 2 DF癌症病症中都进行试验中。

同时，在啮齿类动物模DF中都，GIP 可抑制剂很难增加大肠岛真诚阻止肥胖症工业发展，但同样地，这类铋也尚不曾在癌症或肥胖症病症中都进行试验中。鉴于 GIP 在胆进大肠岛素腺体和脂肪沉积上都不存在均相反的effect，我们不可肯定 GIP 酶可抑制或可抑制剂能发挥病患主导作用。

双/复合体

除了 GLP-1 ， GIP 和其他小分子类甲状腺素也有降蔗糖主导作用。在动物模DF中都，可抑制大肠高血压素酶很难增加肥胖症和大肠岛素压制。虽然 GIP 和大肠高血压素在 2 DF癌症和肥胖症病症中都的临床研究病患中都似乎并从不曾表现出新必要的事实，但在不久的将来这些甲状腺素与 GLP-1 磁共振显然视为一种新的病患策略性。通过产生混搭小分子，各种酶可以复合体可抑制或阻断。如十二指肠泌酸恒定素不仅能可抑制 GLP-1 也能可抑制大肠高血压素酶。混搭小分子的还原使解毒物对多种不同酶的选择性优化。

三重可抑制可主导作主要用途 GLP-1、GIP 和大肠高血压素酶。仅仅来说，联合小分子的主导作用应该该不太好，然而，由于有机体甲状腺素主导作用的确定性以及每种小分子病症的渐变，调整混搭小分子结构使运动量和血压高度集中都降到最佳功效仍不具备一定的挑战。另外的一个挑战是临床研究当年科学研究向临床研究科学研究的过渡，由于不存在类群的区别，在生物体中都无需调整与多种不同酶选择性彼此间的平衡以降到最佳功效。

来自肠道的其它解毒物病患抗肿瘤

尽管 GIP 和 GLP-1 已被推定为最主要的不具备肠胆大肠素主导作用的甲状腺素，其它肠道来源的液体也参与了蔗糖和动能周期性恒定，从而视为将会的病患抗肿瘤。如来源于 L 细胞核的甲状腺素小分子 YY（PYY）不具备较强的可抑制新陈激素的effect，显然为病患肥胖症和 2 DF癌症提供另外的捷径。相反，由十二指肠ε细胞核腺体的骨骼肌细胞核，很难胆进营养物质不良。

因此，拮抗骨骼肌细胞核的主导作用显然视为减缓运动量的直接策略性。其他十二指肠肠甲状腺素，如十二指肠泌素、大肠泌素、胆囊收缩素、血管活性肠小分子以及垂体腺苷酸环化酶可抑制小分子在生理含量下可以诱发大肠岛素腺体。因此，仅仅这些甲状腺素可以主要用途 2 DF癌症的病患。

除此以外有科学研究暗示，高含量胆汁酸与 GLP-1 含量增加和血压增加有关，显然是通过诱导肠道内腺体 L 细胞核的 FXR 和 TGR5 发挥主导作用。因此，这些酶也显然视为通过增加 GLP-1 的腺体降到病患用意的潜在抗肿瘤。再一，越来越多的事实暗示肠道菌群的偏离很难影响大肠岛真诚和激素。因此，恒定肠道细菌的组成也显然视为将会 2 DF癌症的病患策略性。

从减重外科手术病患成果中都断定的解毒物病患策略性

有大量 2 DF癌症病症通过外科外科手术使癌症加重，因此，有牙医提出新批评外科外科手术可以作为 2 DF癌症病症甚至一些妄想肥胖症病症的有利的病患策略性。但考虑到介入病患围外科手术期的死亡率显然会、转化成不良及其它中风，我们相当相信在将会 50 年减重外科手术将继续工业发展视为一种飞速发展于病患大新方法。然而，在此之当年的减重外科手术很难指导以后的科学研究，即遗传物质术后体内的的甲状腺素变动情况的解毒物病患策略性。

到在此之当年为止，科学研究课题在于肠胆大肠素 GIP 和 GLP-1。反思减重做外科手术癌症加重的机制显然有助于考虑到其它潜在的保守病患策略性的因素。这些机制包含十二指肠肠甲状腺素腺体的偏离、呼吸道转化成和胆汁酸腺体以及肠道菌群的变动。此外，肠道腺体的细胞核生物体，如成纤维细胞核生长生物体 19 和 21，显然诱导减重做外科手术血压的增加。使用解毒理学新方法找到外科手术避免其它生物体的变动显然会有利于帮助增加血压和运动量。

基于肠胆大肠素病患的必需问题

关于可抑制心动过速（仅 GLP-1 酶可抑制）的经常性实用性，发生大肠腺炎、大肠腺癌、胃癌、结肠癌、胆囊炎和心脏肝硬化（saxagliptin 的一项实验中都）的潜在显然会已经有另据。然而，在这上都数据再一仍表明出新良好的显然会支出新比。

基于肠胆大肠素病患的将会化学麻醉药

在此之当年，基于肠胆大肠素的病患主要限于 2 DF癌症，但各种科学研究仍不曾表明出新这些解毒物在其它化学麻醉药上都有非常为宽阔的当年景。基于肠胆大肠素病患将会的一个确定化学麻醉药为蔗糖耐量毁损（IGT）或短时间血压毁损（IFG）。已经有另据对于肥胖症和蔗糖激素毁损的一些人，GLP-1 酶可抑制很难过后性癌症的发生，病患时间多于过后 1 或 2 年。

同时，也有小规模试验中都提示 DPP-4 抗病毒对蔗糖激素紊乱的有机体有潜在的好处。但 IFG 或 IGT 并从不曾公相信或许的病因，因而也从不曾常规的解毒物病患指征，这也是这类一些人解毒物病患的主要阻碍。鉴于癌症和 IFG/IGT 的下定义有所主观，这种较绝对的分类新方法在将会无需反思。

怀孕期癌症病史的女性、多囊卵巢性疾病女性、其它 2 DF癌症的高危一些人以及另一类病因 NAFLD 和 NASH 也显然从肠胆大肠素病患中都获益。

在此之当年，肥胖症的发生和普及仍不曾降到了普及病的程度。GLP-1 酶可抑制除此以外在均国家被批准主要用途病患肥胖症，以后也有非常多这上都的应该主要用途。GLP-1 酶可抑制基本的口服和剂DF能否减缓运动量将假定其为肥胖症的终身病患新方法。这种病患的潜在好处（经常性运动量减缓、阻止癌症和癌症中风包含哮喘惨案）需在大DF临床研究实验中都有利于验证。但病因早期的一些人表现出新的好处显然相当在晚期组织损害仍不曾工业发展到各种因素时出新现。

除此以外的一些科学研究暗示，可以作为 1 DF癌症病症大肠岛素病患的辅助病患增加病症血压高度集中都。这种联合病患在将会 50 年是否很难继续使用还将取决于在其它上都是否有所改进，如免疫病患或正向大肠岛素给解毒系统。

基于肠胆大肠素病患的各种哮喘结局的科学研究在此之当年正在进行。如果这些科学研究结果表明有哮喘上都的获益，即使血压从不曾轻微区别，基于肠胆大肠素的解毒物显然在冠心病病患中都应该主要用途广为。然而，到在此之当年为止已完成的哮喘结局试验中都不曾表明出新 DPP-4 抗病毒有轻微的心脏保障主导作用，均原因显然是科学研究建筑设计、病人可选择和试验中都过后时间的局限性。经常性病患或 GLP-1 衍生物是否也表现如此以当年还尚不说明。

再一，骨骼肌ACS病变将会显然视为基于肠胆大肠素病患的一个化学麻醉药。大量的科学研究证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他骨骼肌ACS病因的动物模DF中都组织学和功能想得到增加。除此以外，也有另据帕金森病病症的记忆和运动障碍也有所增加，从而提示基于肠胆大肠素麻醉药在这一应用领域的病患商业价值。

如何颇高肠胆大肠素应用领域理应该的科学研究？

自 GLP-1 首次推定为大肠岛素胆泌剂已过往 30 年。许多生理学的接触和病患新方法来自于一些基础性科学研究。然而，有关 GLP-1 广为的微生物学effect中都许多新问题将在将会想得到解答。将会 50 年，我们希望看见非常多基于 GLP-1 及相关小分子物理性质的病患新方法，随着化学麻醉药的范围扩大而不再仅限于降蔗糖病患，根据病症的无需可选择最佳的病患新方法。过往仍不曾出新现了许多令人震惊的结果，将会一些意料之外的断定显然非常加胆进该应用领域的有利于工业发展。

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编辑： 杨茜